Metformina: una nueva estrategia antienvejecimiento

Esto puede llevar a la aprobación de un nuevo uso terapéutico. En el caso de la metformina, se están desvelando sus propiedades contra el envejecimiento. Sin embargo, en los últimos años no han sido pocos los ejemplos de nuevas aplicaciones de fármacos tradicionales, descubiertas a partir de estudios de investigación o bien a partir de la práctica clínica. Estos procesos pueden finalmente llevar a lo que se denomina reposicionamiento o readaptación del fármaco, cuando se pasa por el proceso regulatorio de aprobación para su uso.

Un ejemplo sería la zidovudina, más conocida como AZT, que se desarrolló en los años 60 del siglo XX para el tratamiento del cáncer, sin éxito, y que veinte años después fue uno de los primeros tratamientos disponibles para los enfermos de VIH. O el sildenafilo, inicialmente desarrollado para la hipertensión, y que posteriormente encontró un uso en la disfunción eréctil, como la conocida Viagra.

"La metformina es uno de los fármacos que están en el punto de mira, como uno de los agentes antienvejecimiento más prometedores"

La metformina es, sin lugar a dudas, el fármaco más prescrito para el control de los niveles de glucosa en sangre, en diabéticos y prediabéticos. Es un fármaco de bajo coste, con efectos secundarios leves, especialmente a nivel digestivo (nausea, vómitos o diarrea). Uno de los usos fuera de prescripción de la metformina es en mujeres con síndrome de ovario poliquístico, que se asocia a la resistencia a la insulina.

El mecanismo de acción de la metformina se relaciona con una enzima denominada AMPK, que indica a las células cuando deben captar glucosa para obtener energía. Además, también actúa en las mitocondrias, esas plantas generadoras de energía en nuestras células, de las que hablamos en nuestro reciente artículo sobre la coenzima Q10.

El interés por el uso de la metformina como agente antienvejecimiento se desprende de modelos animales, en los que se ha demostrado que aquellos tratados con el fármaco aumentaban su longevidad. En humanos, los indicios de que la metformina podría prolongar la vida se desprenden de estudios observacionales en los que se comprobó que los diabéticos tratados con metformina tenían mejores tasas de supervivencia incluso comparados con individuos control no diabéticos. Un metaanálisis encontró que la metformina reducía las tasas de mortalidad total y la incidencia de cáncer, frente a los no diabéticos no tratados con metformina. También se encontraron menores tasas de enfermedad cardiovascular que en los diabéticos tratados con otras terapias.

Los mecanismos por los que la metformina actúa como agente antienvejecimiento no están del todo claros. Por una parte, parece que esta sustancia es capaz de regular la vía denominada AMPK, con un efecto similar al inducido por la restricción calórica o el ayuno, que también se ha comprobado que son estrategias que pueden prolongar la vida. Además, la metformina parece afectar a la obtención de energía en las mitocondrias de nuestras células, lo que también puede estar relacionado con sus efectos geroprotectores.

Otro mecanismo en el que la metformina parece actuar es otra ruta celular de nombre esotérico, denominada mTORC1. La restricción calórica y algunos fármacos como la rapamicina han demostrado que, inhibiendo la activación de mTORC1, se puede prolongar la vida en modelos animales. La metformina también actúa de esta manera, lo que puede también contribuir a sus efectos en la longevidad.

La metformina podría también activar las sirtuinas, una ruta también relacionada con los efectos antienvejecimiento de la restricción calórica, o con fármacos como el ribósido de nicotinamida, del que hablamos en este espacio. Y por si fuera poco, la metformina también parece modular de forma positiva la microbiota intestinal, aumentando las especies capaces de producir ácidos grasos de cadena corta, beneficiosos para la salud y, entre otros, también para el control de los niveles de glucosa en sangre. Recientemente, se ha comprobado que la metformina puede también reducir la inflamación hepática.

En definitiva, todos son mecanismos en estudio, con mayor o menor grado de confirmación. Pero la pregunta del millón es: ¿puede la metformina alargar la vida en humanos? Y la respuesta solo puede venir de la mano de un ensayo clínico bien controlado. Eso es a lo que intenta responder el estudio MILES (Metformin in Longevity Study). Este es un ensayo clínico doble ciego con placebo, en el que participan 14 sujetos desde 2014. La intervención se basa en la toma de 1.700 mg al día de metformina, y se quiere comprobar si la expresión de ciertos genes relacionados con el envejecimiento mejora en las personas mayores que participan en el estudio. Los primeros resultados del estudio indican que el perfil genético en el músculo y el tejido adiposo de los sujetos era afectado de forma positiva por la metformina.

Otro ensayo clínico en preparación es el TAME (Targeting Aging with Metformin) que planea incluir a 3.000 individuos de entre 65 a 79 años y verificar el efecto sobre varias alteraciones relacionadas con el envejecimiento tales como infarto, ictus, cáncer, diabetes tipo 2, enfermedades neurodegenerativas o muerte. La intervención usará una dosis de 1.500 mg de metformina durante 6 años. Y, a diferencia de MILES, la intervención se hará en sujetos no diabéticos al inicio del estudio, lo que lo hace más interesante para trasladar los resultados a población sana. Este es además el primer ensayo aprobado por la FDA americana para valorar el efecto de la metformina en la longevidad, un gran hito, ya que es la antesala de considerar al propio envejecimiento como una enfermedad sobre la que se puede intervenir. Una reciente revisión del principal investigador del estudio TAME, Nir Barzilai, analiza en profundidad los beneficios del la metformina sobre las causas profundas del envejecimiento, que tan brillantemente definió nuestro investigador Carlos Lopez-Otín y sus colaboradores en 2013.

Opinión

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Aunque los efectos secundarios de la metformina son por lo general leves, sí que hay que tener precaución con ciertos aspectos y no lanzarse a tomar sin control un fármaco que, por otro lado, está sujeto a prescripción médica. Se ha comprobado, por ejemplo, cómo en pacientes diabéticos el uso prolongado de metformina puede inducir deficiencia de vitamina B12. Y esta deficiencia podría desembocar a la larga en problemas neurológicos o anemia, especialmente con una dieta pobre en esta vitamina. La metformina también aumenta levemente los niveles de lactato en sangre, algo poco relevante en sujetos sanos, pero que podría ser peligroso en caso de insuficiencia renal y el desarrollo de una acidosis láctica. Y una incertidumbre adicional, es que parece que hay respondedores y no respondedores a la metformina, lo que podría estar relacionado con ciertos genes. Por tanto, quizás los efectos beneficiosos de la metformina no sean para todos.

En definitiva, la metformina es uno de los fármacos que están en el punto de mira, como uno de los agentes antienvejecimiento más prometedores. Como siempre, no debemos poner todas nuestras esperanzas en una pastilla, y el estilo de vida es por el momento una de las mejores estrategias para vivir más y mejor. Pero si se confirman en los ensayos en marcha esas promesas de la metformina, puede sin duda ser un muy bienvenido complemento a una vida saludable. El uso de fármacos 'fuera de prospecto' o bien 'off-label' tiene lugar cuando se utiliza el medicamento con un fin terapéutico no aprobado por las agencias reguladoras (como la Agencia Española del Medicamento). Este tipo de usos puede estar desaconsejado por no haber sido probado suficientemente en ensayos clínicos y, por tanto, no haberse constatado de forma rigurosa su eficacia y efectos secundarios.