Zonulina, la proteína que nos hace impermeables a los años

En la búsqueda de más años y más vida, arrancamos este 2022 a la búsqueda de un marcador que estaría detrás de gran parte de las enfermedades más frecuentes. Al igual que la inflamación crónica es factor común de todas ellas, una proteína denominada zonulina nos puede estar indicando que algo no va bien.

Hace justo un año, abríamos 2021 con un artículo en el que repasábamos los elementos clave para la salud, según una revisión científica del profesor Carlos Lopez-Otín, titulada 'The Hallmarks of Health', que podríamos traducir como 'Las señas de identidad de la salud'.

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Precisamente el primer elemento al que hace referencia López-Otín, es la integridad de las barreras protectoras en el organismo. Éstas tienen una doble función, regulando el tráfico entre compartimentos del cuerpo y evitando el paso de agentes externos. Y poníamos el ejemplo de las alteraciones de la permeabilidad intestinal, y que asociábamos también a la disbiosis o el desequilibrio en la microbiota, las poblaciones de microrganismos que residen en nuestro intestino y que regulan de forma asombrosa nuestro metabolismo. Es un tema que tratamos en profundidad con la Dra. Silvia Gómez Senent.

Pero las alteraciones en la permeabilidad de las barreras en el organismo van más allá de la intestinal, probablemente la más conocida. Otra barrera de gran importancia es la hematoencefálica, que regula el paso de sustancias al cerebro de forma muy precisa. De hecho, los fármacos cuyo objetivo sea tener actividad en el sistema nervioso central deben estar diseñados de forma que su estructura química les permita atravesar esta barrera. La hiperpermeabilidad de la barrera hematoencefálica se ha asociado a enfermedades neurodegenerativas.

Un tamiz como un campo de tenis

Una de las membranas más estudiadas en el organismo es la pared intestinal. Esta finísima barrera compuesta por una sola capa de células (los enterocitos) tiene una función que podríamos equiparar a la de un tamiz de algodón. Imaginemos que filtramos una mezcla de sustancias a través de este tamiz. Parte de ellas atravesará el filtro a través de los agujeros que existen en la malla del tejido, y otras lo harán al empapar las fibras de algodón, pudiendo 'gotear' del otro lado.

Es una forma intuitiva de explicar los dos procesos por los que las sustancias pueden atravesar la barrera intestinal: permeabilidad paracelular (entre las células), que sería el caso de pasar por los agujeros del tamiz, o permeabilidad transcelular (a través de las células), donde la sustancia entra al interior del enterocito y es transportada al otro lado de la membrana, al interior de nuestro organismo.

El paso de sustancias a través de esta membrana intestinal está altamente regulado, ya que cumple con funciones múltiples: permitir el paso de nutrientes, agua e iones, pero no de toxinas u otras sustancias. Además, en el intestino reside también función inmunológica y el desarrollo de tolerancia ante antígenos alimentarios.

¿Podemos medir la permeabilidad intestinal para saber si está alterada? Se han desarrollado test en los que se facilita al sujeto una cantidad conocida de dos azúcares diferentes y se mide su excreción a través de la orina. El lactitol se absorbe preferentemente por vía paracelular, y el manitol por vía transcelular. Si existe una cantidad mayor de lo normal en la orina de alguno de ellos, podemos tener idea de que la permeabilidad intestinal está alterada y aumentada.

Esto es indicativo de que pueden estar pasando a la circulación sustancias indeseables, como ciertas toxinas bacterianas denominadas lipopolisacáridos. Estas sustancias son altamente tóxicas, y cantidades ínfimas pueden desencadenar síntomas. De hecho, son las responsables de las graves consecuencias de un shock séptico por una infección generalizada, que puede desencadenar incluso la muerte.

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Con la hiperpermeabilidad intestinal, se produce el paso constante y continuado de pequeñas cantidades de esas toxinas. Esto desencadena lo que se denomina endotoxemia: una intoxicación crónica de bajo nivel, que activa de forma continuada al sistema inmune y procesos inflamatorios crónicos. Esa inflamación crónica, que como explicábamos aquí es el asesino silencioso, es el factor común de enfermedades como las cardiovasculares, metabólicas o neurodegenerativas.

Por tanto, el estado de ese 'tamiz' que tenemos en el intestino es de gran importancia, ya que si tiene agujeros o está 'deshilachado' estarán pasando sustancias al organismo, con efectos nada deseables. Tengamos además en cuenta que, si extendiéramos toda la superficie de nuestro intestino en una superficie plana, ocuparía aproximadamente el tamaño de una pista de tenis. Una gran superficie abierta a todo lo que ingerimos.

Zonulina, la guardiana de la barrera

Conforme se han estudiado los mecanismos que regulan la permeabilidad intestinal, se han descubierto unos 'poros' entre los enterocitos que componen la pared intestinal, denominados uniones íntimas o uniones estrechas. El paso a través de estos poros está altamente regulado, por un conjunto de diferentes proteínas. Entre otras, se encuentran las ocludinas, las claudinas y las más conocidas y probablemente estudiadas, las zonulinas.

Midiendo los niveles de zonulina en sangre, se ha podido analizar la relación entre su aumento o disminución, y la presencia de diferentes enfermedades. Además, se ha podido corroborar la observación de que la hiperpermeabilidad intestinal aumentada se asociaba con peor pronóstico en muchas de estas patologías.

Un ejemplo serían las enfermedades autoinmunes. El modelo que explicaría este tipo de enfermedades comprende, por una parte, la predisposición genética, y por otra, factores ambientales, ya que no todos los individuos con esta predisposición desarrollan la enfermedad. Y ese factor ambiental pueden ser sustancias que, en situaciones de hiperpermeabilidad intestinal, atraviesan la barrera y se cuelan en nuestro organismo, desencadenando la autoinmunidad.

Así, en la diabetes tipo 1 se ha podido observar que los niveles de zonulina están elevados con respecto a los individuos que no padecen la enfermedad. Además, en muestras previas al desarrollo de la enfermedad, se pudo observar niveles elevados de zonulina en un 70% de los pacientes que tras 3,5 años de media comenzaron a desarrollar síntomas. De este modo, nos encontraríamos con un marcador que puede tener valor predictivo. Resultados similares se han hallado para otras enfermedades autoinmunes como espondilitis anquilosante, artritis reumatoide o psoriasis, entre otras.

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La pared intestinal no es la única membrana regulada por la zonulina en nuestro organismo. Ya hemos señalado que otra de las barreras de gran importancia es la hematoencefálica, que controla el tráfico hacia y desde el cerebro. Su regulación se ha estudiado en relación a enfermedades neurodegenerativas, tales como el alzhéimer, párkinson o las afecciones nerviosas relacionadas con la esclerosis múltiple.

En pacientes de esclerosis múltiple, los niveles de zonulina se encuentran elevados con respecto a los controles sanos y se asocian con el pronóstico de la enfermedad a un año. Además, se observa un paralelismo entre los niveles de zonulina y las alteraciones de la barrera hematoencefálica. En relación al párkinson se ha medido la zonulina, y también marcadores de inflamación intestinal como la calprotectina, encontrando niveles más elevados en los pacientes que en los controles sanos.

Zonulina y longevidad

Como hemos comprobado, las alteraciones en los niveles de zonulina se relacionan con enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas. Pero ¿qué sucede con la longevidad? Que sepamos, solo existe un estudio que analice esta pregunta, elaborado por un equipo liderado por el investigador español Alejandro Lucía, y en el que se verificó la diferencia en niveles de zonulina entre centenarios, controles sanos jóvenes y pacientes con infarto precoz.

Los resultados son esclarecedores: los centenarios tenían niveles más bajos de zonulina y de toxinas bacterianas en circulación que los pacientes jóvenes con infarto precoz. Además, los niveles de toxinas en centenarios eran incluso menores que en los pacientes jóvenes sanos. Es solo un estudio preliminar, pero que demuestra el vínculo entre zonulina, permeabilidad intestinal, inflamación crónica e infarto de miocardio. Una cadena causal que cada vez se confirma con mayor firmeza.

¿Qué podemos hacer?

Más allá de la predisposición genética, que puede también estar asociada a los niveles de zonulina y a una mejor regulación de la permeabilidad intestinal o de otras barreras, los hábitos tienen mucho que decir. Agentes como el café, el alcohol o ciertos aditivos alimentarios, además de una mala dieta en general, pueden aumentar la permeabilidad intestinal. Además, cuando la microbiota está alterada, una dieta muy alta en grasas puede aumentar la absorción de las toxinas bacterianas.

Personalmente encuentro muy útiles en mi práctica clínica tanto el análisis de la hiperpermeabilidad intestinal con el test lactitol-manitol como la medición de los niveles de zonulina y el análisis de la microbiota y de los parasitos intestinales. El objetivo es establecer una serie de medidas para mejorar la salud intestinal, y que en muchos casos observo que se asocian con mejora clínica en enfermedades donde la inflamación juega un papel importante, o con la mejora de otros marcadores de salud como los lípidos en sangre o el control glucémico.